細胞重編程新技術能否跨過再生醫學屏障
張磊：現任細胞產品國家工程研究中心副主任，長期從事藥物開發和制藥企業生產質量管理，熟悉新藥臨床前研究、臨床研究、海內外藥品注冊等。
新聞背景：據生物通網報道，來自美國Salk研究院的研究人員研發了一種新方法，能從成熟細胞中獲得干細胞，這將有助于實驗室獲取干細胞，跨過再生醫學治療中的一個屏障。這種新型轉換細胞方法日前公布在Nature Methods雜志上。
這一方法能用于無限生成干細胞，以及其分化產物，并且也能縮短一半以上的時間——從原來的將近兩個月縮短至兩個星期。
“干細胞療法如果要得到廣泛應用，首先需要克服的障礙之一是干細胞產量的問題，我們需要能快速地生成足夠多的干細胞，用于解決急性臨床問題。”文章的第一作者、博士后Ignacio Sancho-Martinez說。
■張磊
2012年諾貝爾生理學或醫學獎頒給了英國和日本的兩位科學家，他們發現成熟細胞能夠被重編程為“誘導性多能干細胞（iPS）”，激發了人們對干細胞技術的空前熱情。
日前，來自美國索爾克生物研究所的研究人員研發了一種“間接譜系轉換”的細胞重編程新方法，能從成熟細胞中獲得干細胞，被認為是超越了“iPS”的新技術，那么這項技術能夠跨過再生醫學的屏障嗎？
誘導性多能干細胞
細胞的分化過程曾被認為是不可逆轉的，而重編程技術能夠迫使成熟細胞接受新命運而“返老還 童”，成為能生成機體內所有細胞類型的iPS細胞。細胞重編程技術巧妙繞開了胚胎干細胞“為救人而殺人”的倫理困境，被認為具有廣闊的醫療應用前景。用 iPS細胞可以獲得各種身體組織——更妙的是，這些細胞都可以是患者本人的，不需要考慮來自其他人的細胞或者器官所帶來的可能致命的作用了，這對任何醫生 都是一個巨大的誘惑。
然而，接踵而來的研究隨即為細胞重編程技術蒙上了陰影，iPS細胞被證明帶有自身的表觀遺 傳印記和端粒異常，與ES細胞相比，iPS細胞中數百個基因存在異常表達，具有致畸胎瘤性，并保留著對起始細胞的“記憶”，隨后的研究表明，甚至自體 iPS分化細胞也會引起免疫排斥。iPS誘導效率低下，體外操作過程復雜漫長，對細胞的遺傳穩定性、表觀遺傳特性和生物學特性造成了極大的不確定性，細胞 衰退或惡變的機會大大增加。由此看來，iPS的貢獻主要在于將成熟細胞“時針倒撥”，雖豐富了教科書，但其臨床應用前景卻十分渺茫。
直接轉分化
既然已經知道成熟細胞并不會永遠局限在特化狀態，iPS技術將成熟細胞返回到發育的零點顯 然是多此一舉。近年來，人們利用細胞直接重編程技術將已分化細胞直接轉變為造血祖細胞、角膜祖細胞、肝細胞、心肌細胞、神經元等。相對于iPS，直接轉分 化技術降低了體外操作的復雜性，相當程度上規避了倒退回多潛能狀態所需要的步驟帶來的風險，如成瘤性。
不過，直接轉分化技術不是一個具有普適性的平臺，只能在特定譜系細胞間進行轉換，且效率低下；成熟細胞擴增能力有限，難以獲得足夠臨床所需的細胞數量，影響了這項技術的臨床應用價值。
間接譜系轉換
與iPS和直接轉分化不同，間接譜系轉換是部分重編程技術將成熟細胞短推回至一種可塑性的中間狀態，隨后再進行分化。研究人員利用這種方法，成功將人成纖維細胞轉變為中胚層祖細胞，可分化生成內皮細胞及平滑肌細胞。
相對于iPS細胞技術，間接譜系轉換縮短或繞過重編程至多能性的完整過程，提供了一種簡單高效的技術，體外過程從原來的將近兩個月縮短至兩個星期，并且減少突變發生和畸胎瘤出現的風險。
相對于直接轉分化技術，間接譜系轉換提供了一種更通用的平臺策略，可以更快地生成具有跨譜系分化能力的干細胞，干細胞可以體外規模化擴增，從而在種類和數量上可望滿足未來臨床應用所需。
總之，無論是直接轉分化還是間接譜系轉換，它們仍只是細胞重編程技術的“變種”，面臨許多 共有的問題，如細胞形態功能完整性、表觀遺傳變異程度、基因完整性、端粒和端粒酶、來源細胞記憶、免疫源性、臨床標準細胞的篩選等，所有的重編程技術都要 接受這些實用標準的統一檢驗，也將最終決定其臨床應用價值。
科學探索無禁區，但應用技術與科學的目標路徑和價值取向有很大不同。干細胞技術在被應用于 臨床之前除了要解決數量、有效性、倫理問題外，還必須滿足質量可控性和安全性方面的需要，并通過必要的技術與經濟可行性評估。目前從這個角度相對于重編程 技術，圍產期組織、骨髓及脂肪等來源的成體干細胞更具接近臨床實際應用條件。此外，從成體組織中獲得的具有三胚層多譜系分化能力的天然“亞全能干細胞”或 許也將對方興未艾的細胞重編程技術構成挑戰。
《中國科學報》 (2012-12-18 第5版 生物周刊)
